治疗药物监测与给药方案个体化（上）  宁夏医药行业协会整理

2011年11月29日     治疗药物监测（TDM，Therapeutic Drug Monitoring）是临床药学服务的重要内容之一。它的任务是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种动力学参数制定最佳给药方案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药方案个体化。做好TDM与给药个体化需要涉及多学科的综合知识，包括药动学、药效学、药物分析化学、临床药理学、毒理学等。     血药浓度     血药浓度与药物疗效     相同药物给予常用剂量范围内的相同剂量，多数人可产生预期的疗效，有些人不产生疗效，而有些人甚至出现毒性反应，这种用药后疗效因人而异的反应就是用药个体差异。临床上，针对不同患者，需要调整适当的给药剂量。如临床常用的抗高血压药物每日所需剂量相差悬殊（见表1），这样给医师确定投药剂量造成困惑，他们希望能有一个指标，通过这一指标的变化来指导用药，而不是盲目地增减剂量。          表1  抗高血压药的剂量范围               药物          每日剂量（毫克）           相差倍数          被调查人数      氢氯噻嗪          50--200                      4                400      利血平            0.125--1                     8                100       肼屈嗪            50--500                      10               200      普萘洛尔          40--500                      15               200      胍乙啶            10--500                      50               200           药物治疗作用的强弱与维持时间的长短，理论上取决于受体部位活性药物的浓度。一般说来，药物的体内作用过程是从用药部位进入血液循环，随血液循环分布至病变部位，与受体作用而发挥药理效应。因此，一般血浆中活性药物浓度可间接地作为受体部位活性药物的指标。     早在上世纪40年代末，Brodie等就已经发现药物的药理作用与血药浓度密切相关。药物对不同种属的动物虽然有效剂量差异很大，但产生相同药理作用时的血药浓度却极为相似。例如保泰松对兔和人的抗炎作用剂量相差达几十倍，分别为300毫克/千克和5毫克/千克~10毫克/千克，但有效血药浓度范围很窄，都在100微克/毫升~150微克/毫升之间。以后的研究还发现，随着血药浓度的变化，药物的药理作用及中毒症状也随之发生相应的变化。例如水杨酸的血药浓度为50微克/毫升~100微克/毫升时具有镇痛作用，>250微克/毫升时具有抗风湿作用，350微克/毫升~400微克/毫升时具有抗炎作用，550微克/毫升~850微克/毫升时可产生轻度中毒，1250~1400微克/毫升时即产生中毒，1600微克/毫升~1800微克/毫升时为致死量。又如苯妥英钠的血药浓度为10微克/毫升~20微克/毫升时为有效血药浓度，具有抗惊厥和抗心律失常作用，当血药浓度为20微克/毫升~30微克/毫升时可出现眼球震颤，30微克/毫升~40微克/毫升时出现运动失调，超过40微克/毫升可出现精神异常。     从上述的这几个例子可以看出，尽管在用药剂量上相同，但不同的个体间存在很大的差异，而产生相同药理作用时的血药浓度却极为相近。因此将血药浓度作为一个指标来指导临床用药具有重要的意义。     药物动力学的几个重要参数     药物进入机体后在作用部位和体液中的浓度是随时间不断变化的。药物动力学就是用动力学的基本原理，通过数学的方法推导出体内药量与时间的关系式，求出相应的动力学参数来描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。常用的药物动力学参数为：     吸收速率常数（Ka）：是药物从吸收部位进入体循环的速度，即吸收速度与体内药量之间的比例常数。Ka值的大小可用来衡量药物吸收速度的快慢。     消除速率常数（K）：是药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比例常数。K值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。     吸收分数（F）：是药物进入体循环的量与所给剂量的比值。血管内给药时F=1，表示药物全部进入体循环；其他给药途径F<1，用来衡量血管外给药时进人体循环药物的相对数量，此时又称生物利用度。     表观分布容积（V）：是体内药量按血浆中同样浓度分布时所需体液的总体积。表观分布容积是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，由于实际上是不存在的，故加‘表观’二字，可用其来表示药物在体内分布的广泛性。表观分布容积小，表明药物主要分布于血浆中，而在组织和器官中的分布有限；表观分布容积大，则表明药物分布广泛，血药浓度很低，药物大多与某些组织和器官有特异性结合或发生了蓄积。     生物半衰期（t1/2）：是药物在体内消除一半所需要的时间。其与消除速率常数（K）之间的关系为：t1/2 =0.693／K。也可用来衡量药物消除速度的快慢。     影响血药浓度的因素     生理因素     年龄。不同年龄的人群在药物的吸收、分布、代谢和排泄上存在明显的差异（见表2），这是由于各年龄段的生理特点所决定的。     新生儿胃肠道处于发育阶段，口服药物吸收就会较成人慢；皮肤黏膜较薄，且体表面积与体重之比值较成人为大，局部外用药物的吸收就会较成人快；血脑屏障尚未完全形成，药物在脑脊液中分布较多；代谢、排泄机能也不健全，使半衰期延长。     老年人随着年龄的增长，心、肝、肾及胃肠道等主要器官的功能都在不断下降，可引起药物动力学参数的改变。通常可使某些药物的代谢、排泄减慢，半衰期延长，常规剂量连续给药就有可能引起蓄积中毒；与血浆蛋白结合率降低，使游离型药物浓度增高；即使常规剂量也可能出现毒性反应。          表2  不同年龄时磺胺甲口恶唑（SMZ）的t1/2和V         年龄                 小时          升--公斤        新生儿             136            0.47     婴儿                  54             0.56     儿童                   51              0.2      成人                   63              0.22      老人                  98               0.26                                                                                                                                    通常女性较男性对药物敏感。动物实验表明，雄鼠对药物的代谢较雌鼠要快。再如利眠宁在男性体内的清除也较女性为快，如果女性同时口服固醇类避孕药，对利眠宁的清除会更慢。     肥胖。正常人体中约20％为脂肪组织，而肥胖者脂肪组织在人体的比例会更多，药物在脂肪组织的分布势必影响其他组织的分布，尤其脂溶性药物在脂肪内溶解较多，而脂肪组织中血管分布较少，且血流较慢，因此使药物的分布、代谢、排泄均减慢。肥胖人群与正常人群相比，药物动力学参数表现为V增大，t1／2延长。肥胖者长期使用脂溶性药物，可在脂肪组织中产生蓄积引起中毒反应，应注意调整剂量。     遗传。有研究者对7对单卵性孪生人和7对双卵性孪生人分别给予安替比林、保泰松、双香豆素后，测定药物的半衰期。结果表明，在单卵性孪生人组每对人之间的t1／2十分相似，而双卵性孪生人组每对人之间的t1／2有明显的差异。不同人种、不同民族，甚至不同家族对于药物吸收、分布、代谢、排泄的整个过程均可存在一定的差异。遗传因素对药物体内过程的影响越来越为人们所关注。     其他。多种生活和环境因素均可改变药物的体内过程。生活因素包括饮食习惯、食物组成、吸烟、嗜酒、饮茶和咖啡等；环境因素包括经常接触有机溶剂、杀虫剂等。     病理因素     肝功能损害。肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能受损，药物的代谢功能则会受到影响，K值、t1／2会发生改变。     肾功能损害。肾脏是药物排泄的主要器官，肾功能受损，药物从体内排出受阻，K值降低，t1／2延长。     心脏疾患。心脏疾患可引起血液分布、流速等血液动力学的改变。如心肌梗死及充血性心衰患者，某些部位或脏器的血流减少，影响药物的消除。     胃肠疾患。胃肠功能的变化可直接改变Ka值和F值。如胃肠道pH、胃排空速率、胃吸收面积、胃壁通透性、胃肠道内的酶等诸多因素的改变，均可引起药物吸收的改变。     其他。有些疾病可改变药物与血浆蛋白的结合，这些疾病包括肾病、高胆红素血症、高脂血症等。     药物因素     制剂因素。同一药物的不同剂型，甚至不同厂家、不同批号的相同剂型，虽然测得的药物含量相同，但所产生的临床疗效却不一定相同。这主要是制剂方面的因素，如药物的理化性质、剂型、处方中辅料、制剂的工艺过程等影响了F和时间，使血药浓度发生变化，影响临床疗效。     药物的相互作用。药物相互作用的发生机理十分复杂，通常可用药动学相互作用和药效学相互作用来解释。药动学相互作用是指一个药物的吸收、分布、代谢及排泄为其他药物所改变；药效学相互作用是指一个药物直接改变另一个药物分子的、细胞的或生理的作用。     影响血药浓度的因素很多也很复杂，需要根据具体患者及使用的具体药物进行具体分析。由此可见，开展治疗药物监测工作很有必要，尤其对于一些治疗中个体差异较大的药物和一些具有特殊情况的患者，在治疗过程中随时监测血药浓度，可有效提高治疗效果，减少毒副作用。

 

《治疗药物监测与给药个体化》（上）测试题

1．关于治疗药物监测下列说法不正确的是     A治疗药物监测是临床药学服务的重要内容之一     B治疗药物监测是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种药动学参数制订最佳给药方案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药个体化     C 做好TDM与给药个体化需要涉及多学科的综合知识，包括药动学、药效学、药物分析化学、临床药理学、毒理学等     D治疗药物监测，就是药师进行血药浓度测定后，只向临床报告测定结果     E 治疗药物监测应根据患者的血药浓度值，应用药动学原理和药动学参数，进行数据分析和结果分析，并结合临床表现，协助临床科学、合理地制定个体化给药方案          2. 药物治疗作用的强弱与维持时间的长短理论上取决于      A 受体部位活性药物的浓度      B 药物的血药浓度的高低      C 药物的吸收速度      D 药物的表观分布容积      E 药物的崩解速度           3. 对于同一种药物下列叙述正确的是      A 不同种属的动物有效剂量相同     B 不同种属的动物产生相同药理作用的血药浓度相近      C 同一种属的动物有效剂量差异极大      D 同一种属的动物产生相同药理作用的血药浓度相差极大      E 不同种属的动物的有效剂量与产生相同药理作用的血药浓度均相差极大           4. 关于血药浓度下列叙述不正确的是      A 随着血药浓度的变化，药物的药理作用有时会发生变化      B 随着血药浓度的变化，中毒症状会发生变化      C 血药浓度是指导临床用药的重要指标      D 通过不同时间的血药浓度可以计算药动学参数      E 血药浓度与表观分布容积成正比           5. 关于表观分布容积（Vd）下列叙述不正确的是      A 是体内药量按血浆中同样浓度分布时所需体液的总体积      B 是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积      C 可以用来表示药物在体内分布的广泛性      D Vd小，表明药物主要分布在血浆中，Vd大，表明药物大多与某些器官有特异性结合      E 实际上是存在的           6. 关于生物半衰期（t1/2） 下列叙述不正确的是      A每经过一个t1/2，体内消除同样的药量      B是药物在体内消除一半所需的时间      C与消除速度常数K之间的关系为t1/2 = 0.693/K      D可用来衡量药物消除速度的快慢      E t1/2越大，表明药物代谢、排泄越慢           7. 关于消除速率常数叙述正确的是      A 是药物进入体循环的量与所给剂量的比值      B 可用来衡量药物消除速度的快慢      C 是药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比例常数      D 与生物半衰期（t1/2）的关系为等于0.693 / t1/2      E 此值越小表明表观分布容积越小           8. 影响血药浓度的生理因素包括     A 年龄     B 性别      C 肥胖     D 遗传     E 高脂血症           9. 下列哪些属于引起血药浓度改变的病理因素      A 肝功能受损     B 肾功能受损     C 充血性心衰     D 胃肠道pH     E 高脂血症           10. 下列哪些属于引起血药浓度改变的剂型因素      A 同一制剂不同批号      B 辅料的改变      C 制作工艺的改变      D 同一制剂厂家不同      E 同一药物不同剂型           11. 下列哪些可影响药物的血药浓度      A 药效学相互作用      B 心脏疾患      C 经常接触有机溶剂      D 饮茶和咖啡      E 不同人种            12. 血药浓度的影响因素有     A 生理因素     B 病理因素     C 药物因素     D 环境因素     E 心理因素          （注：1～6题为单项选择题；7～12题为多项选择题）