血栓性疾病药物治疗的药学监护

                                             宁夏医药行业协会整理

                                                    血栓的概述 

                                    
    血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，在血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心、脑、肺、外周和深静脉栓塞等。

　　组成血栓的主要成分有：血小板、纤维蛋白、红细胞等。通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体，其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；网状体十分密集；由血栓密集的非同一结构组成；在体内形成。血栓形成是一个复杂、多因素的由量变到质变循序渐进的过程，并非“一日之功”，整个形成过程可分为四个阶段：

　　血栓形成前期  表现在血管粥样硬化出现前，动脉血管壁上开始有脂质斑块沉积,高脂肪胆固醇沉积、变性，高血压所致的动脉血管损伤等，使内膜下肢原暴露，好比播种前休整的土地一样，为以后的血栓形成准备适宜的“温床”。

　　血栓形成初期  大量被激活的血小板聚集和黏附在已受损的血管壁上，且数量不断聚集，形成血小板聚集体，称之为血小板血栓(白血栓)。其体积虽小，但一旦在血管壁上黏附聚集，血小板会同时释放大量的聚集因子，一方面加剧血小板聚集；另一方面则激发周围原来溶解于血浆中的纤维蛋白原，形成不可溶解的纤维蛋白丝状体，并聚合部分红、白细胞缠绕在血小板聚合体的周围。

　　血栓形成期  主要表现为纤维蛋白通过血小板不断聚集释放而大量凝集，并掺入大量的红、白细胞，形成纤维蛋白血栓(灰血栓)，其体积较大，可致血管腔隙狭窄，阻碍血液流动，甚至造成小血管栓塞。

　　血栓形成后期  因血流受阻，流动缓慢，或血液产生涡流，可致大量的红细胞聚集在纤维蛋白之上，由大量红细胞聚集而形成血块(红血栓)。血栓形成6小时后，开始有纤维蛋白细胞附着于血栓的纤维蛋白网络上，且逐渐增殖，并分泌胶原蛋白以加固血栓，血栓形成后3周即成为“陈旧性血栓”，与新鲜血栓比较，其外壳被胶原蛋白所包裹，质地更加坚硬。胶原蛋白富含羟脯氨酸、羟赖氨酸、甘氨酸，由三条肽链形成二三螺旋的纤维蛋白状蛋白，不被纤溶酶所溶解。

　　                                            血栓性疾病的特点

　　严重影响患者生活质量，其中由脑卒中所造成伤残调整生命年(DALY)高于心肌梗死(10.2:5.8年)。

　　复发率高(中国城市急诊卒中登记,n=1091)，统计学显示：心房纤颤复发率为8.8%、高血压为58.5%、心肌梗死为13.9%、糖尿病为16.3%、血脂异常为17.9%、吸烟为16.9%、脑卒中为41.5%，而再次梗死的发作率极高。

　　医疗费用增长迅猛(1993～2003年增长总值),国内生产总值为8.95%,卫生费用增幅为11.82%，医疗费用增加12.88%，而心脑血管疾病防治费用合计增加17.33%。

　　                            血栓性疾病的高危因素

　　高血压和血脂异常均促进动脉血管壁发生粥样硬化(尤其是不稳定型斑块)。

　　红、白细胞数量增加，变性能力降低。

　　血小板异常聚集,起到关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。

　　吸烟、饮食不平衡、缺乏运动、焦虑、精神紧张等易引发血栓。其中,在动脉粥样硬化不稳定型斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑卒中等缺血事件的始动因素。缺血性脑卒中(脑梗死)的发生与脂质代谢障碍、血管内膜损伤、血管腔狭窄、闭塞、痉挛、脑血流减少有关。

　　表1：血栓的类型与形成途径见

　　诱发因素                             形成途径                         所致血栓性疾病类型

　　不稳定型斑块的栓冒破裂       血小板聚集和血栓形成        不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑栓塞

　　稳定型斑块的斑块体积增加     管腔狭窄而阻塞管腔导致缺血、缺氧     稳定型心绞痛

　　栓子脱落                             风湿性心脏病和感染性心内膜炎赘生     脑栓塞、肺栓塞

　　                                        物脱落、二尖瓣狭窄伴心房纤维性颤

　                                         　动时附壁血栓脱落、颈动脉血栓脱落      

　　手术、心房纤颤                    血栓脱落                                       静脉栓塞

　　刺激(寒冷、激动)               冠状动脉痉挛、血管收缩而致缺血         心肌梗死、心绞痛

　                                           血栓性疾病的防治原则

　　非药物治疗  包括生活方式干预(戒烟、限制酒精摄入、减重、运动)、控制血压、调节血脂、定期彩色超声测定颈动脉血管斑块厚度，严重者介入（支架）或手术(搭桥)。

　　药物治疗原则  对抗动脉粥样硬化、调节血脂(尤其降低低密度脂蛋白水平)、控制血压,保持动脉的平滑性，减少心血管事件和血栓形成的温床；抗血小板凝集，降低血栓形成骨架；降低血纤维蛋白原浓度，控制血栓形成基质；降低红、白细胞数量及血液黏度，减少填充物；抗凝血，抑制血栓形成，对有溶栓适应证的患者溶栓(发病在0～4.5小时），经过CT确认是否脑栓塞，确认是否适合溶栓治疗后，静脉滴注阿普替酶，对发病在4.5～9小时,多模式影像确认脑栓塞，确认有无可挽救组织者，可静脉滴注尿激酶，使已形成血栓溶解；调脂治疗(他汀类)，对不溶栓者应在脑栓塞后尽早(48小时内)服用阿司机匹林，溶栓患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林(以避免出血)；对血栓发病在9小时以上者，应全面评价脑栓塞康复/再梗死的二级预防，进行抗凝血、抗血小板药治疗；降低颅内压等，借以保护脑组织，减少组织损伤。

　　                                          溶栓治疗的药学监护

　　监护溶栓药治疗的时间窗  目前，推荐基因重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶，其栓塞开通率提高，但血浆半衰期短，须连续静脉给药；第三代溶栓药瑞替普酶，与二代溶栓酶相比血浆半衰期长，栓塞开通率高，给药方便。但用药时间窗应控制为发病后3小时内，一般剂量为0.9毫克/公斤(最大剂量90毫克)静脉滴注，其中10%剂量在1分钟内静注，其余1小时静滴，动脉溶栓剂量小于静脉溶栓，时间窗及适应证要求严格，否则易引起颅内出血。

　　尽量挽救缺血半暗带  急性脑梗死发作后，闭塞动脉供血区中心部分缺血严重，梗死将在1小时内形成。梗死周边部分缺血组织可通过侧支循环得到部分血流，使之维持在泵衰竭水平之上、电活动需要量以下，即缺血半暗带。缺血半暗带是电衰竭(血流量为20毫升/100克·分钟)和膜衰竭(血流量为8～10毫升/100克·分钟)之间的脑组织，位于最严重的缺血区和血正常灌注区之间的中间区。实验表明，如这种不稳定的血流3～4小时后仍不改善，则可能出现代谢衰竭。超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带(早期恢复供血、缩小梗死面积)，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。超过6小时的缺血性脑卒中者，可给予尿激酶100～150万IU，静脉滴注30分钟。

　　                                            抗凝血药的治疗监护

　　监护华法林起效滞后的时间段须联合应用肝素  华法林起效缓慢，服后抗凝作用出现较慢的原因主要是：华法林作用为抑制羧基化酶，但对已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无影响，必须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应；华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成的凝血酶原因子Ⅱ明显下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期为72小时，所以口服华法林真正起到抗凝作用至少需要3天，抗凝的最大效应时间为3～4天，抗血栓形成的最大效应时间为6天。因此，对急需抗凝者，应优先联合选用肝素或低分子肝素(慢效+速效)，一般在全量肝素(依诺肝素、那屈肝素)已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗，同时其疗效于给药5～7天后才可稳定。华法林和肝素同时延续肝素最少5～7天直至国际标准化比率（INR）控制在目标范围内2天以上，才可停用肝素，继续以华法林维持治疗。

　　监护华法林所致的出血和INR  应用华法林过量易致出血，应监测INR，INR＞4时出血危险性增加，INR＞5时危险性急剧增加。如出现抗凝过度、INR超范围和高危出血倾向，则应将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如患者有高危出血倾向，需将INR在24小时内降至正常，可口服维生素K11～2.5毫克。紧急纠正应缓慢静注维生素K15～10毫克(＞30分钟，静注后恢复凝血功能需4小时)。当有严重出血或INR＞20时，可应用维生素K110毫克、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓

　　慢静注。当重新使用华法林时，应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。华法林在治疗初期应每日监测INR，稳定至少2天后可每周服用2～3次至第4周。研究表明，华法林在治疗开始的6～12周内，出血的发生率最高，最好每周检查1次。

　　规避可缩短华法林作用时间的联合用药  许多药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林的疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予规避，酌增剂量。包括:抗菌药物(双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺)；抗癫痫药(扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥)；抗肿瘤药(环磷酰胺、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤)；催眠药（水合氯醛、氯氮卓、地西泮）；糖皮质激素；利尿剂(氯噻酮、螺内酯)；非甾体抗炎药(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)；抗甲状腺药(丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑)；抑酸药(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝)；其他(别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等)。

　　稳定摄食富含维生素K的果蔬  华法林作为维生素K拮抗剂，在治疗期间进食富含维K的果蔬应尽量稳定，主要源泉为绿色菜叶，如葡萄柚、芒果、鳄梨、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、芹菜、花菜、甘蓝、卷心菜、菜花、芦笋、莴苣、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黄瓜皮、苣荬菜、芥蓝叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、橄榄油、荷兰芹、黄豆、开心果、紫熏衣草、黄豆等，长期服用可引发华法林的并发症。另外，应用磺达肝癸钠也应规避部分蔬菜和中药饮片，不宜服用益母草、月见草、甘草、钩果草、猫爪草、葫芦巴、大蒜、生姜、茴香、丹参、甘菊、蒲公英、银杏叶、当归、阿魏、黄芩、芹菜、紫云英、丁香油、山金车、小白菊、辣椒素、番木瓜、绣线菊、睡菜、金鸡纳等。

　　基因检测利于选择适宜的华法林起始剂量  近年的许多研究显示，某些基因的遗传变异可能是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因。如CYP2C9、CYP2C19和VKORC1基因变异导致35%～50%的患者对华法林反应存在个体差异，他们需要更低的起始剂量。如服用过量，则可出现致命性出血，但剂量过低则有血栓风险，因此选择适宜的起始剂量十分重要。2007年8月，美国FDA批准更新华法林说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对药物的反应。

　　警惕肝素所致的血小板减少症  血小板减少症(Haparin induction thrombocytopennia，HIT)表现为血小板计数降至150×109/升以下或用药前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出现血栓并发症。发生率未分组肝素>低分子肝素>戊糖酸钠。典型的HIT约在应用肝素后5～10天内产生抗体，7～14天达到血小板减少症的阈值。HIT通过肝素-血小板-抗体复合物以损伤内皮细胞，肝素与血小板结合，使血小板α颗粒释放具有高正电荷的四聚体蛋白PF4，其通过葡萄糖胺聚糖与血小板结合，同时与肝素结合，当与PF4与肝素结合后，使其分子结构象改变，产生抗原性。同时产生相关抗体IgA、IgM和IgG，其中发挥病理作用的为IgA。HIT可形成大量的动、静脉血栓，应对措施有：当怀疑肝素诱发血小板减少症、血小板计数中度减少时，立即停用肝素，包括用于冲洗静脉通路的肝素；替代治疗可应用直接凝血酶抑制剂阿加曲班(诺保思泰)。

　　规避华法林的禁忌证  严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、最近颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用；于近日择期手术和术后3天及行脑、脊柱和眼科手术者禁用；对维生素K严重缺乏者，应及时停药；华法林易通过胎盘屏障，可致畸胎，导致流产和死胎率高达16%，妊娠早期服用可致“胎儿华法林综合征”；妊娠晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎；对先兆流产、妊娠期妇女禁用。

　　继续教育测试题

　　1.血栓性疾病的高危因素是

　　A动脉血管粥样硬化

　　B血小板计数减少

　　C体内嘌呤代谢障碍

　　D血纤维蛋白原减少

　　2.血栓一旦形成后，对适宜溶栓者应用阿替普酶的治疗时间窗尽早为

　　A 发病后3小时内

　　B发病后6小时内

　　C发病后12小时内

　　D发病后24小时内

　　3.尽早应用溶栓药的主要目的为

　　A 改善脑组织供血

　　B抢救缺血半暗带

　　C阻止血液凝固

　　D减轻脑组织水肿

　　4.口服华法林后所出现的抗凝最大效应时间为

　　A服后6～12小时

　　B服后12～24小时

　　C服后24～48小时内

　　D服后72～96小时

　　5.华法林在治疗初期应每日监测国际标准化比率(INR），稳定目标数值在

　　A 2.0～2.5

　　B 3.0～3.5

　　C 4.0～4.5

　　D 5.0～5.5

　　6.在华法林起效滞后的时间段须联合应用的药品是

　　A阿司匹林

　　B雷尼替丁

　　C依诺肝素

　　D双嘧达莫

　　7.在服用华法林治疗期间，应避免服用的药品是

　　A维生素A

　　B维生素B

　　C维生素K

　　D维生素E

　　8.进行溶栓患者应及时使用阿司匹林，但为避免大出血，时间应控制在溶栓后

　　A24小时

　　B48小时

　　C72小时

　　D96小时

　　9.阿替普酶最大静脉滴注量是

　　A 30毫克

　　B 60毫克

　　C 90毫克

　　D 120毫克

　　10.在应用抗凝血药华法林治疗期间，应注意稳定摄食果蔬中所含的维生素是

　　A维生素A

　　B维生素K

　　C维生素B

　　D维生素C

　　11.应规避华法林禁忌证的人群是

　　A 12岁以下儿童

　　B 60岁以上老人

　　C 肾功能不全者

　　D 妊娠早期妇女