2.1概况

　　由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体-抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题、稳定性差的问题、临床给药的制剂学问题、体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题、体内生理作用问题，等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。

　　2.2靶向制剂技术

　　靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。

　　2.3制剂的靶向性

　　靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型。近年有新类型的脂质体——空间稳定脂质体（S－liposome），又称长循环脂质体。 

　　2.3.1被动靶向制剂：被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上，可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。

　　2.3.2主动靶向制剂：利用抗原-抗体或受体等分子亲和作用，将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。

　　2.3.3靶向作用的前体给药：药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法，制成具有靶向作用的药物。

　　2.4肠道靶向制剂：口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术，口服给药后，药物在上消化道并不释放，而是到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。

　　2.5黏膜给药的种类：黏膜给药有黏膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔黏膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔黏膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽、蛋白质类药物。用于直肠黏膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部黏膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道黏膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。

　　2.6吸收促进剂的应用：对于口腔、眼、直肠、阴道黏膜给药系统存在的主要问题是，制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂，是解决这些腔道内黏膜给药系统现存问题的关键。

　　2.7常用的黏膜给药

　　2.7.1口腔黏膜给药：可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。

　　2.7.2鼻腔黏膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。鼻腔中黏液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，以免影响药物的吸收及生物利用度。鼻黏膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂，一些新型给药系统也在鼻黏膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。

　　鼻黏膜吸收促进剂：大分子药物鼻黏膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻黏膜吸收促进剂有胆盐，如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐，以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚等。

　　2.7.3 眼黏膜给药：药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点是简单、经济。有些药物通过眼黏膜吸收，与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感，适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，如刺激性、药物剂量损失、药物在眼部的停留时间短等。眼部给药药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼黏膜给药，给这类药物方便有效地进入体内带来了新希望。眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼黏膜吸收，如眼用膜剂、以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。

　　3.新兴制剂技术研究重点

　　3.1新型给药系统：蛋白质-多肽类药物（如胰岛素、促红素等）无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液），而以锌为基质的胰岛素颊含服片、分子量在45KD以内的多肽药物，均适合开发成为颊含服片剂。

　　3.1.1可在胃肠道内释放的智能化制剂：这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂，进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来，并中和掉过量的胃酸。可采用藻酸代树脂加工成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。

　　3.1.2超微颗粒气雾剂：纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。

　　3.2 脑给药系统中的一些新方法

　　血药屏障（brain blood barrier.BBB）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此，研究了许多脑给药系统的技术：

　　通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。

　　脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸、圆片、微球植入脑内。

　　药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400、为亲脂性、对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体，使之透过血脑屏障。

　　3.3 免疫隔离释药系统

　　用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。

　　五、缓释、控释药用高分子材料的研究和应用 

　　1.概述 

　　在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说，任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用，都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。从上世纪60年代开始，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率、释放时间，以及释放部位的作用。 

　　与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂相比，缓释、控释制剂的主要优点：一是能够减少给药次数，改善患者的顺应性；二是减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；三是增加药物治疗的稳定性。另外，缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性、避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂，是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中不可分割的组成部分。可以说，缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。

　　2.缓控释制剂的分类

　　缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：

　　2.1贮库型（膜控制型）控释制剂：该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型，根据需要，可以制备成多层型、圆筒型、球型或片型的不同形式，并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂，以乙烯-醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜，以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。

　　2.1.1 微孔膜控释系统：在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。

　　2.1.2 致密膜控释系统：这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度，达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型，醋酸纤维素等。

　　2.1.3 肠溶性膜控释系统：这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材料常与其他成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体内释放时间可达24小时。

　　2.2 骨架型（基质型）控释制剂：该类制剂制备简单，不需控释膜，将药物直接分散在高分子材料制成的骨架中，药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂，以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。

　　2.2.1 不溶性骨架缓控释系统：采用无毒塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片等。

　　2.2.2 亲水凝胶骨架缓控释系统：采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其他阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。

　　2.2.3 蚀性骨架缓控释系统：这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。

　　2.3 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂，大小在1mm以下，更普遍的仅0.1μm或数十微米。可选用水溶或水不溶性高分子材料，随着高分子材料研究的进展，生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸-乳酸共聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纤维素等。

　　3.新型缓控释制剂

　　近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时、定向、定位，速效、高效、长效的精密化给药的新途径，出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。下面简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。

　　3.1口服脉冲释放释药系统：一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间，某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物，如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂，会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于对心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学、时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物在就寝时服用而在早晨起效；原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统——脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第一剂量的药物可由速释制剂代替。目前研究较多的是第一剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素做粘结物，将崩解物质取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一个高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第二剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下，也能有效控制胃酸分泌。

　　3.2结肠定位给药系统：结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型，以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙、α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。（二）